El análisis demostró que la diabetes estaba asociada de manera independiente a un considerable aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los pacientes con diabetes presentaron una tendencia a una reducción mayor del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares con el tratamiento con Evolocumab debido a su mayor riesgo basal. Consistente con ensayos recientes de disminución más intensa del C-LDL, Evolocumab no ha demostrado tener efecto sobre la mortalidad cardiovascular.[i],[ii],[iii],[iv],[v] El análisis también evidenció que Evolocumab no está asociado a un aumento del riesgo de diabetes de nueva aparición, ni a un empeoramiento de la glucemia (aumento de los niveles de glucosa en la sangre) durante una mediana de 2.2 años de seguimiento en los pacientes sin diabetes o con prediabetes. Además, no se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en este análisis. Los resultados fueron presentados en el marco de la 53ª Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) celebrada en Lisboa, Portugal, y se han publicado simultáneamente en The Lancet Diabetes & Endocrinology.

"Este análisis demuestra aún más los beneficios de alcanzar niveles de C-LDL muy por debajo de los objetivos actuales en los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica con y sin diabetes, siendo los pacientes con diabetes quienes tienen un riesgo significativamente mayor de eventos cardiovasculares y por lo tanto tienden a experimentar una mayor reducción del riesgo absoluto”, afirmó el Doctor Marc S. Sabatine, Presidente del Grupo de Estudio TIMI, Director del Departamento de Medicina Cardiovascular del Brigham and Women’s Hospital, y Profesor de Medicina en Harvard Medical School y autor principal del análisis. “Cabe destacar que este análisis aporta también nueva evidencia de que Evolocumab es igual de seguro en pacientes con y sin diabetes” añadió.

Como parte de un análisis pre especificado del estudio de eventos cardiovasculares con Evolocumab, el estatus de diabetes se definió según los antecedentes del paciente, la revisión de las historias clínicas por parte del comité de eventos clínicos y la concentración de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 6.5 por ciento o superior o de glucosa plasmática en ayuno (FPG) de 7.00 mmol/L (126 mg/dL) o superior. En el momento inicial del estudio, el 40 por ciento de los pacientes presentaba diabetes (n = 11,031) y el 60 por ciento no tenía diabetes (n = 16,533); de estos últimos, 10,344 presentaban prediabetes y 6,189 tenía normoglucemia. En este análisis, en comparación con placebo, los pacientes del subgrupo con diabetes tratados con Evolocumab experimentaron una reducción promedio del 57 por ciento de los niveles de C-LDL (intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento: 56-58; p<0.0001), y los pacientes del subgrupo sin diabetes tratados con Evolocumab experimentaron una reducción media del 60 por ciento a las 48 semanas (IC del 95 por ciento: 60-61; p<0.0001), hasta 0.8 mmol/L (30 mg/dL) en ambos grupos.

La tasa de riesgo (HR) del tratamiento con Evolocumab para el criterio primario compuesto, que incluyó hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria, infarto cardiaco, evento cerebrovascular o muerte cardiovascular fue de 0.83 (IC del 95 por ciento: 0.75-0.93; p=0.0008) en los pacientes con diabetes y de 0.87 (IC del 95 por ciento: 0.79-0.96; p=0.0052) en los pacientes sin diabetes. Debido al riesgo más elevado de eventos cardiovasculares que presentaban en la situación basal, los pacientes con diabetes presentaron una tendencia a una reducción mayor del riesgo absoluto con el tratamiento con Evolocumab que los pacientes sin diabetes (2.7 por ciento [IC del 95 por ciento: 0.7-4.8] frente a 1.6 por ciento [IC del 95 por ciento: 0.1-3.2]), debido en gran medida a una reducción mayor del riesgo absoluto de revascularización coronaria (2.7 por ciento [IC del 95 por ciento: 1.1-4.2] frente a 1.8 por ciento [IC del 95 por ciento: 0.6-3.1]). El HR del tratamiento con Evolocumab para el criterio secundario compuesto de infarto cardiaco, evento cerebrovascular o muerte cardiovascular fue de 0.82 (IC del 95 por ciento: 0.72-0.93; p=0.0021) en los pacientes con diabetes y de 0.78 (IC del 95 por ciento: 0.69-0.89; p=0.0002) en los pacientes sin diabetes. Tal y como se pudo observar en los resultados globales del ensayo, la magnitud de la reducción del riesgo de los criterios primarios y secundarios tendió a aumentar con el tiempo más allá del primer año en pacientes con y sin diabetes.[vi]

“Los niveles de lípidos anormalmente elevados son frecuentes en pacientes con diabetes, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular, y algunos pacientes siguen teniendo problemas a la hora de conseguir controlar sus niveles de C-LDL a pesar del tratamiento con estatinas de alta intensidad, que es el tratamiento estándar”, comentó el doctor Sean E. Harper, Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Amgen. “Este análisis aporta nuevas evidencias sobre el riesgo considerable de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y reafirma la importancia de Evolocumab como una opción de tratamiento adecuada para estos pacientes de mayor riesgo, debido a una reducción mayor del riesgo absoluto con el tratamiento”.

En comparación con placebo, Evolocumab no aumentó el riesgo de diabetes de nueva aparición en pacientes sin diabetes en la situación basal (8.0 por ciento: [663/8,256] frente a 7.6 por ciento: [631/8,254], respectivamente; HR: 1.05; IC del 95 por ciento: 0.94-1.17), incluidos aquellos con prediabetes (HR: 1.00; IC del 95 por ciento: 0.89-1.13). Con el paso del tiempo, los niveles de HbA1c y FPG fueron similares en los grupos de Evolocumab y placebo en pacientes tanto con diabetes, prediabetes o normoglucemia.

Las tasas globales de eventos adversos y eventos adversos graves fueron similares en los pacientes con Evolocumab y placebo, con y sin diabetes. Entre los pacientes con diabetes en la situación basal, la proporción de pacientes con acontecimientos adversos fue del 78.5 por ciento: (4,327 de 5,513 pacientes) en el grupo de Evolocumab y del 78.3 por ciento (4,307 de 5,502 pacientes) en el grupo de placebo. Entre los pacientes sin diabetes en la situación basal, la proporción de pacientes con acontecimientos adversos fue del 76.8 por ciento (6,337 de 8,256 pacientes) en el grupo de Evolocumab y del 76.8 por ciento (6,337 de 8,254 pacientes) en el grupo de placebo.

Análisis Primario del Estudio de Resultados Cardiovasculares con Evolocumab
El análisis primario incluyó 27,564 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. El estudio se diseñó estadísticamente en torno al criterio compuesto de valoración de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) del primer infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular (criterio clave de valoración secundario) y se encontró que adicionar el uso de Evolocumab al tratamiento óptimo con estatinas resultó en una disminución estadísticamente significativa del 20 por ciento de esos eventos (p<0.001). El estudio también demostró una reducción estadísticamente significativa del 15 por ciento (p<0.001) en el riesgo del criterio de valoración compuesto (primario) MACE, el cual incluyó la hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular.6

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en este gran ensayo clínico que incluyó alrededor de 60,000 años-paciente de seguimiento; esto incluyó la evaluación de pacientes que alcanzaron niveles muy bajos de C-LDL.

Los resultados detallados se publicaron simultáneamente en la 66ª Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología y en la revista New England Journal of Medicine

Diseño del estudio FOURIER
El estudio de resultados cardiovasculares FOURIER, que incluye a 27,564 pacientes, es un estudio multinacional de Fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, y tiene como objetivo evaluar la eficacia del tratamiento con Evolocumab en combinación con terapia de estatinas vs. placebo más estatinas para reducir eventos cardiovasculares. El criterio de valoración primario es el tiempo que transcurre hasta que se produce muerte por eventos cardiovasculares, IM, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. El criterio de valoración secundario clave es el tiempo que transcurre hasta que se producen muertes por eventos cardiovasculares, IM o accidente cerebrovascular.

Pacientes candidatos presentaron colesterol elevado (C-LDL ≥70 mg/dL o colesterol no-HDL ≥100 mg/dL) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente en más de 1,300 sitios del estudio en todo el mundo y fueron asignados al azar para recibir Evolocumab 140 mg por vía subcutánea cada dos semanas o 420 mg al mes más una dosis óptima de estatinas o bien, placebo por vía subcutánea cada dos semanas o una vez al mes más una dosis óptima de estatinas. La terapia óptima de estatinas se definió como una dosis diaria mínima de 20 mg de atorvastatina o su equivalente con una recomendación de al menos 40 mg de atorvastatina o su equivalente, donde esté aprobado. El estudio dependió de los eventos y se prolongó hasta que al menos 1,630 pacientes experimentaron un criterio de valoración secundario clave.


Redacción MD

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REFERENCIAS
[i] Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
[ii] LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
[iii] Pederson TR, et al. JAMA. 2005; 294:2437-2445.
[iv] Search Collaborative Group Lancet 2010; 376: 1658–69.
[v] Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.
[vi] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al, for the FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713–22.
7 Repatha® U.S. Prescribing Information. Amgen.
8 World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/. Accessed March 2017.