Publicado en la revista Molecular Cancer, el estudio identifica este proceso de envejecimiento, conocido como senescencia, como un mecanismo de falla de las células CAR-T previamente no reconocido.

La senescencia y el diseño celular: una relación decisiva

Los investigadores demostraron que la senescencia está influenciada por la forma en que se diseñan las células CAR-T. Ciertas características intracelulares -como la forma en que la célula está programada para reconocer el cáncer y la intensidad de su activación- pueden sobrecargar las células.

Descubrieron que si la señal de activación es demasiado intensa o prolongada, puede llevar a las células CAR-T a un envejecimiento prematuro. Este hallazgo abre la posibilidad de mejorar las terapias CAR-T de nueva generación, haciéndolas más duraderas y efectivas en diferentes tipos de cáncer.

"Este es uno de los descubrimientos más relevantes desde el punto de vista clínico que hemos hecho, ya que no solo aclara la causa de la recurrencia, sino que también nos ofrece un objetivo biológico que puede ayudar a prevenirla," comenta el Dr. Saad Kenderian, investigador principal y hematólogo de Mayo Clinic.

Modelos de laboratorio y descubrimientos moleculares

La terapia CAR-T reprograma las células inmunitarias del paciente para que reconozcan y destruyan el cáncer. Aunque ha proporcionado remisiones a largo plazo en pacientes con enfermedades agresivas o resistentes, muchos terminan presentando recurrencias, y las causas aún eran poco conocidas.

Para entender mejor estas fallas, el equipo de Mayo Clinic desarrolló un modelo de laboratorio que simula el estrés biológico a largo plazo. Con el tiempo, algunas células CAR-T perdieron la capacidad de multiplicarse y combatir el cáncer, mostrando signos típicos de senescencia, incluyendo alteraciones genéticas específicas.

Se observó que la senescencia ocurría con mayor frecuencia en células CAR-T diseñadas con una señalización llamada 4-1BB, que influye en la respuesta celular contra el cáncer. Por otro lado, células diseñadas con el dominio CD28 envejecían menos, aunque su activación era más rápida y persistían por menos tiempo, lo que reduce el estrés acumulado.

Estos resultados se confirmaron en varios modelos de laboratorio y se validaron con muestras de pacientes.

Hacia terapias CAR-T más duraderas

Este descubrimiento fue impulsado en parte por el trabajo del Ph.D. Ismail Can, quien lideró el análisis molecular que permitió identificar los desencadenantes moleculares iniciales de la senescencia.

"Los esfuerzos por desarrollar terapias CAR-T significativamente más duraderas probablemente fracasen si no se comprende por qué fallan estas células," afirma el Dr. Can, investigador sénior en el Laboratorio de Ingeniería de Células T de Mayo Clinic. "Este estudio es un paso clave para perfeccionar el diseño de las células y mejorar su función a largo plazo, reduciendo las recurrencias."

Los hallazgos marcan una nueva dirección para la investigación en terapias CAR-T, con posibles aplicaciones no solo en cánceres de sangre, sino también en tumores sólidos.

Un esfuerzo colaborativo para transformar la inmunoterapia
El estudio se enmarca dentro de los esfuerzos más amplios del Dr. Kenderian para identificar mecanismos de resistencia y diseñar inmunoterapias más duraderas y personalizadas.

Este trabajo fue apoyado por el Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic, los Eagles 5th District Cancer Telethon Funds for Cancer Research, el Estado de Minnesota y los benefactores Georgia y Michael Michelson.

Para obtener una lista completa de autores, divulgaciones e información de financiación, consulta el estudio original.

Redacción MD